用於控制治療劑釋放之淚管塞

专利摘要:
諸如淚管塞的淚管嵌入件可被應用於輸送用藥給眼睛。本發明之淚管塞包括依一定尺寸製造以通過淚點並置入眼瞼淚小管之一主體部分。塞可含有至少部分在主體部分內的一核心或貯藏器，其包含一治療劑，該塞係被組構以以可控制的脈動方式釋入眼睛。
公开号:TW201304758A
申请号:TW101115876
申请日:2012-05-04
公开日:2013-02-01
发明作者:Bret A Coldren；Den Bekerom Peter Paul Willem Leonard Van；Laat Antonius Wilhelmus Maria De；Johannes Wilhelmus Weekamp；Victor Lust；Gerald Yewey
申请人:Johnson & Johnson Vision Care；
IPC主号:A61F9-00

专利说明:
用於控制治療劑釋放之淚管塞【相關申請案】
本專利申請案主張2011年5月6日提申之美國臨時專利申請序號第61/483,157號的權利。
本發明係關於將眼部疾患治療用藥釋入眼睛之眼用嵌入物及方法。更具體而言，本發明係關於依一定尺寸製造以通過一淚點並被置入眼瞼淚小管之淚管塞，且其含有用於自發性經控制釋入眼睛的用藥。
活性劑通常給藥於眼睛，以用於治療眼部疾病與視覺失調。用以傳送活性劑予眼睛的習用方法包含局部塗敷於眼睛表面。眼睛特別適於局部投藥，因為當具適當組成時，局部施用的活性劑可穿透角膜並且在眼內達到治療濃度水平。用於眼部疾病以及視覺失調的活性劑可經由口服或是注射給藥，但該等給藥途徑是不佳的，就口服給藥而言，活性劑到達眼睛的濃度可能太低而無法發揮理想藥效，且其使用會因為顯著的全身性副作用而變得複雜，而注射則會造成感染的風險。
大部份的眼部活性劑在現今都採取點眼劑來局部傳送，雖然這對一些應用情形是有效的，但效能不佳。當一滴藥水被添加到眼睛時，它會滿溢於結膜囊上，即眼睛和眼瞼之間的囊袋，使得大部分的藥水由眼瞼邊緣外溢至臉頰上而流失。此外，留在眼部表面的大部份藥水也會流入淚點而稀釋了藥物的濃度。
基於上述問題，病患往往不按照處方指示使用點眼劑。但點眼劑的過量使用通常會造成剛滴入時之刺痛或灼熱感。當然，部分因為用以保護眼睛的正常反射，可能難以自行將點眼劑緩緩滴入眼睛。因此，常會有一兩滴藥劑未能準確滴入眼睛。年長病患還可能因關節炎、手部不穩及視力減退等原因而造成在滴用藥劑時更加困難，年幼及具有精神問題的病患也同樣難以正確操作眼部滴劑。
習知技術中已有使用可插入眼睛一或多處(例如：淚點)之裝置以傳送活性劑。使用該等裝置以傳送藥劑之缺點係大部分藥劑會在裝置插入眼睛時，剛開始即傳送大量藥劑，而非隨時間提供延續線性之藥劑的遞送。
習知局部持續釋放系統包括溶液或軟膏形態之逐步釋放配方，其係以與點眼劑相同之方式塗敷於眼睛，但使用頻率較低。此等配方係被揭示於，例如：核發予Abraham之美國專利第3,826,258號及核發予Kaufman之美國專利第4,923,699號。然而，這些配方由於其塗敷方法之故，亦難免有諸多與上述習知點眼劑相同之問題。以軟膏製劑而言，尚有導致視線模糊及黏稠軟膏基質所造成之黏膩感等問題。
作為另一替代方式，持續釋放系統已經被組構以能夠被放置於下眼瞼與眼睛之間的結膜穹窿內。此等裝置通常含有被疏水性共聚物膜圍著的核心含藥貯藏器，該疏水性共聚物膜控制藥物之擴散。此等裝置之實例係被揭示於核發予Ness之美國專利第3,618,604號、核發予Zaffaroni之美國專利第3,626,940號、核發予Theeuwes等人之美國專利第3,845,770號、核發予Michaels之美國專利第3,962,414號、核發予Higuchi等人之美國專利第3,993,071號、核發予Arnold之美國專利第4,014,335號。然而，由於其位置之緣故，這些裝置會再度遇到不舒適且病患接受度低的問題。
因此，需要一種舒適可植入的裝置，該裝置可定位在眼睛的淚小管之內以提供自發性且可控制的藥物釋放。
本發明的淚管塞克服涉及如上所述之先前技術的限制。
根據第一態樣，本發明目的在於一淚管嵌入件。淚管嵌入件包含一主體，該主體具有一第一端及一第二端、一延伸於兩端之間的表面、一在主體內的腔穴、以及一被組構以插入淚管嵌入件的腔穴中之藥物核心嵌入件，其中藥物核心嵌入件包含一膨脹板以及一藥物室；膨脹板包含一定時器通道以及多個膨脹室；藥物室包含一藥物通道以及多個治療劑的不連續且含活性劑的內含劑量，該藥物通道係與一流體出口成流體相通，該多個治療劑的不連續且含活性劑的內含劑量係與該藥物通道成流體相通。
根據另一態樣，本發明目的在於一種用於一淚管塞的藥物核心嵌入件。藥物核心嵌入件包含一膨脹室，該膨脹室具有單一或多個定時器通道、多個膨脹室、以及一流體進入口以允許在該等定時器通道與該膨脹板外部之間的流體相通，該等多個膨脹室係經由多個將該等膨脹室與該等定時器通道連接起來的流體通口，而與該等定時器通道成流體相通之中；一藥物板，該藥物板包含多個不連續藥物隔室、單一或多個藥物通道以及一流體通道，該單一或多個藥物通道係與該等多個不連續藥物隔室成流體相通，該流體通道係與各個該等多個不連續藥物隔室與該藥物板外部成流體相通；以及一可撓性膜，該可撓性膜將該藥物板與該膨脹板分隔，其中膨脹室以及多個不連續藥物隔室係被對準以允許在膨脹室與不連續藥物隔室之間的相互作用。
本發明的淚管塞係依一定尺寸製造以通過一淚點並被置入眼睛淚小管之淚管塞，且其含有用於自發性且可控制釋入眼睛的藥物及/或治療劑。淚管塞包含一腔穴，其中一藥物輸送引擎利用自眼睛的流體以驅動含在該藥物輸送引擎中之一藥物及/或藥物或治療劑的組合到眼睛裡。淚管塞以及藥物輸送引擎製造起來相對簡易且花費不大。
淚管塞用於乾眼治療迄今已有數十年的歷史。近年來亦用為治療眼部疾病及症狀之藥物輸送系統。如何使藥物以可發揮藥效之每日理想速率及/或劑量釋放，同時限制負面影響，乃為現有之難題。
以擴散作用為主的藥物輸送系統，其特徵在於藥物的釋放率且係與通過惰性水不可溶的膜障壁之擴散而定。具有至少兩種類型的擴散設計，其實例為貯藏器裝置以及基質裝置。貯藏器裝置為其中藥物的核心被一高分子膜包圍。膜體性質決定藥物從系統釋放之速率。擴散過程通常可由一連串在菲克第一擴散定律(Fick’s first law of diffusion)規範下之方程式加以表達。基質裝置由平均分散於聚合物中之藥物所組成。
貯藏器及基質藥物輸送系統皆屬於以擴散作用為主的持續釋放系統，且可製成於一延續時期中提供藥物之任何劑型。持續釋放系統之目的在於將維持藥物療效濃度一段延續時間，此目的通常藉由以持續釋放系統執行零級釋放之效果而達成。持續釋放系統通常無法達到此種釋放模式，而是採用緩慢一級之釋放方式模擬。隨著時間，貯藏器及基質持續釋放系統釋放藥物之速率會逐漸降低，終至失去療效。
零級藥物釋放係指藥物輸送系統以穩定持續藥物釋放速率釋放藥物，亦即藥物輸送系統於相同時段釋放之藥量維持於療效濃度，而不會降低。此「穩定持續釋放藥物輸送系統」乃是一種零級藥物輸送系統，其可透過控制釋放方式提供確實療效控制。
現請參照圖圖1A以及1B，其中說明具有淚管塞100的一例示性實施例，該淚管塞100係被組構以用於脈動式藥物輸送。淚管塞100可包括一第一端50以及一第二端30，該第一端50具有一凸緣或凸緣狀剖面圖，該第二端30具有能夠易於插入以及在該點中之良好滯留的一形狀或外形。可以在第一端50與第二端30之間設置一藥物不滲透的外殼75。塞100可包括一腔穴40，其部分地由內表面65所界定。顯示被插入腔穴40中之藥物輸送核心200，腔穴40係在淚管塞100中。藥物輸送核心200係以一例示性方式而被顯示成六角形。藥物輸送核心200可以各種形狀而被製成或包括其他形態以將其保留在淚管塞之內，淚管塞在此亦被同義地稱為淚管嵌入件或簡單地稱為塞。特徵、形狀以及其他將藥物輸送核心保留在淚管嵌入件之內的方式係被顯示且被描述於申請人共同申請案、共同受讓的美國專利美國專利申請案號13/043,171中，其整體在此被併入作為參考。
圖2說明藥物輸送核心200，該藥物輸送核心200係從淚管嵌入件100中移除。例示性藥物輸送核心200係被顯示成具有至少一個流體進入口210以及一個流體出口220。當用於眼部治療之時，所揭示的配置允許淚經由進入口210而進入藥物輸送核心200。然後，在藥物輸送核心的一個藥物室之內的材料體積膨脹或增加，這是因為水及/或其他來自淚的材料係藉由在該室中的介質而被吸收，以及對一第二相對室施加壓力，該第二相對室至少部分地包含治療劑。然後，治療劑可通過出口220而被排出。圖3A以及3B進一步說明本發明的一例示性實施例，其中藥物輸送核心200實質上包含兩個基本零件(亦即，引擎250)，圖3A係顯示控制藥物貯藏器260的速率與量，圖3B係顯示經由出口220釋放之治療劑的速率與量。如在圖5中非常詳細地說明，出口220可包含一閥221以控制通過出口220的流體流動。例如：在一個例示性實施例中，閥221可包含一被組構以以避免逆流進入出口220之內的彈性單向閥。
圖4係以展開圖說明引擎250之一例示性實施例。引擎250可包括一膨脹室320，該膨脹室320具有多個個別膨脹隔室325，該等個別膨脹隔室325為各自與單一或多定時器通道430成流體相通，該定時器通道430允許一流體(諸如，水或淚)經由進入口210進入引擎250且被帶至膨脹隔室325。儘管未被顯示於所有的圖中，熟習此項技術領域者將認出單向閥或限流量器可被應用在進入口210，以制止材料經由進入口210的流出。此閥可與上述的閥221相似。可包括一膜層330用以密封膨脹室320的一部分，較佳的是該膜層330具有黏著劑施加至該處。膜層330可包括多個膨脹溝縫335，該等膨脹溝縫335與嵌入膨脹室320的內部之各個膨脹隔室325相對應。進一步可使用一可撓性膜340以及蓋板310來完全密封引擎250。
在一較佳的例示性實施例中，定時器通道430可被水溶性材料填滿，該水溶性材料以一可預料、已知速率溶解。當材料在定時器通道430中溶解時，流體能夠到達各個膨脹隔室325。一旦流體到達膨脹隔室325，取決於圖4中未顯示且被安置於各個膨脹隔室325中的材料，在各個膨脹隔室325中的材料將逸出氣體或吸收流體，藉此增加體積(膨脹)。可被安置於各個膨脹隔室325中的代表性材料可包括交聯聚丙烯酸以及其等之衍生物，稱為超吸水性聚合物或SAP。作為另一替代方式或其組合，一些或所有的膨脹隔室325可被一材料填滿；當該材料係被曝露於來自定時器通道430的流體時，其將發散氣體。此等材料可包括酸類以及碳酸鹽或碳酸氫鹽的乾混合物，諸如碳酸氫鈉以及檸檬酸的一混合物。
圖5係以截面和部分剖視圖來說明本發明如圖1A與1B中所示之一藥物輸送核心嵌入件200的例示性實施例。顯示一膨脹室320以及藥物室380係如何被整體化以允許膨脹室320起引擎作用來將材料排出藥物室380外的實例，此材料典型地為用於眼睛狀況治療的一治療劑。
如同所說明的，藥物室380可包括蓋390。在一個例示性實施例中，蓋390可用聚對酞酸乙二酯或PET薄膜製成。藥物室380具有一或多個被組構以以保留或含有大量治療劑的藥物貯藏器420，該治療劑可或可不與載體、填料以及諸如此類結合。各個藥物貯藏器420係與單一或多個藥物通道410成流體相通，該藥物通道410允許治療劑從藥物輸送核心嵌入件200經由流體出口220被排出。
在膨脹室320與藥物室380之間，可具有一或多層可撓性膜360，以維持藥物室380和進入膨脹室320之流體的分離。可撓性膜360可經由任何適合的方式(例如：使用黏著劑)而被貼上藥物室380，黏著劑例如有聚矽氧黏著劑或其他黏著劑，該其他黏著劑並不和治療劑或其他可同其接觸的材料起反應。也可以使用另一可撓性膜340以及透過黏著劑接合的膜360和340來密封膨脹室320，該黏著劑諸如丙烯酸黏著劑。圖6係以展開圖說明藥物室320的一例示性實施例。
圖7說明本發明的一例示性實施例，其中淚經由進入口210進入膨脹室。定時器通道430一開始是被一可溶於淚中的定時器材料或物質435填滿。超出時間且在一可預料速率下，在定時器通道430中的材料溶解，而允許淚經由流體通口450到達各個膨脹隔室325。超出時間且隨著定時器物質435溶解，淚可進入各個膨脹隔室325。在膨脹隔室325中的可膨脹材料440可吸收淚且體積開始增加。在一未顯示的替代例示性實施例中，可膨脹材料440可用一充氣材料來替換；當該充氣材料接觸淚液時，藉由逸出氣體形成體積增加。
隨著可膨脹材料440體積增加，其施加壓力而頂住可撓性膜340，該可撓性膜340也擴展至藥物貯藏器420所佔有的空間之中，造成在藥物貯藏器420中的治療劑經由藥物通道410且通過流體出口220而被排出。為了建立脈動式藥物輸送態勢，沿定時器通道430所放置之一連串的流體通口450決定近似速率，在該速率下，淚液可進入各個膨脹隔室325。每當淚液進入相繼的流體通口450時，治療劑的脈動係從藥物輸送核心200而被發射。因此，裝置可發射之脈動的數目係至少部分藉由被併到裝置裡之膨脹隔室的數目而決定。發射脈動的速率係隨定時器材料435溶解的速率以及介於流體通口450之間的距離而改變。
本文中所使用的術語，活性劑指的是能夠治療、抑制及/或預防一失調症狀或疾病的藥劑。例示性活性劑包括藥物以及營養製劑。較佳的活性劑能夠治療、抑制或預防眼、鼻及喉部當中一或多者的失調症狀或疾病。
本文中所使用的術語，淚管塞指的是一種大小與形狀分別適於經由上或下之淚點而插入眼睛的上或下之淚小管的裝置。例示性及說明性裝置揭露於美國專利第6,196,993號及美國專利申請公告第20090306608A1號，兩案之整體均於此合併參照。
本文中所使用的術語，開口指的是一在本發明裝置的主體中之開口，該開口具有活性劑能通過之大小及形狀。較佳的是，只有活性劑以及製劑可通過開口。開口可覆蓋有一閥、薄膜、單或多孔、篩網或網格，或者可不被覆蓋。閥、薄膜、篩網或網格可為多孔狀、部份孔狀、可通透性、半通透性以及生物可分解性之一或多者。閥、薄膜、篩網或網格可包含任何適合的生物相容性材料。
本發明裝置具有一貯藏器，其中有一含活性劑材料以及一活性劑。活性劑可遍及散佈於含活性劑材料或溶解於該材料中。作為另一替代方式，活性劑可被包含於內含物、微粒、液滴中，或被微封裝於材料內。又，在另一替代例示性實施例中，活性劑可被共價鍵結於該材料，並藉由水解或酵素降解等等而被釋放。而，在又另一替代例示性實施例中，活性劑可被置入或被含於一在該材料之內的貯藏器中。
不受限於任何特定理論，據信在活性劑理想釋放時間內，含活性劑材料不會經歷明顯的化學降解，而會藉由擴散而經由基質釋放藥劑至裝置之釋放表面，亦即該含活性劑材料表面與人類體液接觸。根據菲克定律，藥劑通過含活性劑材料之擴散輸送或通量J係取決於各時間及位置之局部濃度梯度、活性劑與材料之擴散度D，以及裝置剖面幾何結構之空間變異。
適用於含活性劑及/或治療材料的聚合物材料包括疏水性及親水性可吸收以及不可吸收聚合物。一般而言，液體、凝膠及其他可溶解藥物劑型較佳。作為另一替代方式，適合的疏水性、不可吸收聚合物包括乙烯乙烯醇(EVA)、包括聚四氟乙烯(PTFE)及聚二氟亞乙烯(PVDF)的氟化聚合物、聚丙烯、聚乙烯、聚異丁烯、耐綸、聚胺酯、聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯、聚乙烯棕櫚酸酯、聚硬脂酸乙烯酯、聚乙烯肉豆蔲酸酯、氰基丙烯酸酯、環氧化物、矽樹脂、其等與疏水性或親水性單體之共聚物以及其等與疏水性或親水性聚合物和賦形劑之摻合物。
可用於本發明的親水性不可吸收之聚合物包括交聯的聚乙二醇、聚(環氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(羥乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚丙烯酸、聚(乙基唑啉)以及聚(甲基二丙烯醯胺)，其等之具疏水性或親水性單體共聚物，及其等之具親水性或疏水性聚合物和賦形劑之摻合物。
可用之疏水性可吸收聚合物包括脂肪族聚酯、脂肪酸衍生聚酯、聚(胺基酸)、聚(醚酯)、聚(酯醯胺)、聚烯烴草酸酯、聚醯胺、聚(亞胺碳酸酯)、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚醯胺酯、含胺基之聚氧雜酯、磷脂類、聚(酐)、聚丙烯反丁烯二酯、聚磷氮烯以及其等之摻合物。可用的親水性、可吸收聚合物之實例包括多醣類以及碳水化合物，其等包括交聯藻酸鹽、玻尿酸、聚葡萄糖、果膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結冷膠、瓜爾膠、硫酸角質素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素；蛋白質，其等包括膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、白蛋白以及卵白蛋白；以及磷脂，其等包括磷酸膽鹼衍生物以及聚磺酸基甜菜鹼。
在一個例示性實施例中，含活性劑材料為聚合物材料，該聚合物材料為聚己內酯。在另一例示性實施例中，含活性劑材料包含聚己內酯以及分子量在約10,000與80,0000之間的乙烯乙酸乙烯酯。使用基於聚合物材料的總重量之約0至約100重量百分比的聚己內酯以及約100至約0重量百分比的乙烯乙酸乙烯酯，同樣地使用各約五十(50)百分比的聚己內酯以及乙烯乙酸乙烯酯。
所使用的聚合物材料可為大於約九十九(99)百分比純度且活性劑可為大於約九十七(97)百分比純度。熟習此技藝者應知於化合時，化合過程執行之條件必須考量該活性劑之特性，以確保該活性劑不會因化合作用產生降解。較佳的是，該聚己內酯以及乙烯乙酸乙烯酯與理想活性劑或藥劑結合，微化合之後擠壓。
本發明包含多種用以傳送活性劑至眼睛之裝置，其各具多種特性及優點。例如：一些裝置可具有一主體，該主體具一第一端、一第二端以及一側向延伸於兩端之間的表面。較佳的是，該側向表面具有一實質上圓形的外徑，且因此較佳的是該主體具有一圓柱形狀。較佳的是，一些裝置之側向表面的一部分具有一外徑，該外徑係大於如在圖1A中所說明之剩餘側向表面的外徑。該擴大部分可為任何尺寸或形狀，且可位於該側向表面之任何部分。在例示性淚管塞實施例中，該擴大部分具有一尺寸，以便其將至少部分淚管塞錨定於淚小管中，且較佳的是該擴大部分係位於該塞之一端。熟習相關技藝者將認出任何各種各樣的形狀為可能的。
根據本發明之淚管塞的主體可採用任何形狀以及尺寸。較佳的是，主體可以一長條形圓筒形狀。主體可為約0.8 mm至約5 mm長度，且較佳的是約1.2 mm至約2.5 mm長度。主體的寬度可為約0.2 mm至約3 mm，且較佳的是0.3 mm至約1.5 mm。開口的尺寸可為從約1 nm到約2.5 mm，且較佳的是約0.15 mm至約0.8 mm。除了於任一位置設置較大開口之方式以外，亦可採用多重小型開口。淚管塞的主體可為全部或部分透明或不透明。選擇性地，主體可包括一色彩或顏料，使淚管塞當被放置於一點時更容易被看見。
本發明裝置的主體可由任何適合的生物相容性材料製成，包括聚矽氧、聚矽氧摻合物、聚矽氧共聚合物，例如：聚甲基丙烯酸二羥基乙酯(pHEMA)的親水單體、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮及甘油，以及聚矽氧水凝膠聚合物，例如：那些在美國專利第5,962,548號、第6,020,445號、第6,099,852號、第6,367,929號以及第6,822,016號等案所述者，其整體於此合併參照。其他適合的生物相容性材料包括聚胺甲酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚乙烯醇、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(乙烯吡咯啶酮)(“PVP”)、聚丙烯酸、聚(乙【口+咢】唑啉)、聚(二甲基丙烯醯胺)、磷脂，例如：磷酸膽鹼衍生物、聚磺酸基甜菜鹼、丙烯酸酯類、多醣類以及碳水化合物，例如：玻尿酸、聚葡萄糖、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、結冷膠、瓜爾膠、硫酸乙醯肝素、硫酸軟骨素、肝素以及藻酸鹽；蛋白質，諸如，例如：明膠、膠原蛋白、白蛋白以及卵白蛋白；聚胺基酸、氟化聚合物，例如：PTFE、PVDF以及鐵氟龍、聚丙烯；聚乙烯、耐綸以及EVA。
本發明裝置之表面可被全部或部分塗覆。該塗覆可提供一或多個以下性質，包括潤滑性以幫助插入、黏膜附著性以提高組織相容度，和紋理以幫助該塞錨定於裝置。適合的塗覆實例包括明膠、膠原蛋白、甲基丙烯酸羥乙酯、PVP、PEG、肝素、硫酸軟骨素、玻尿酸、合成及天然蛋白質，以及多醣類、硫代聚合物、聚丙烯酸及聚葡萄胺糖之硫羥衍化生物、聚丙烯酸、羧甲纖維素等等以及其等之組合。
本發明裝置之一些例示性實施例具有一主體，其係以一撓性材料製成，該撓性材料與任何一種其接觸的形狀符合。選擇性地，在例示性淚管塞實施例中，可具有一塞領，該塞領用或較主體之撓性為低的材料或是與任何一種其接觸的形狀太符合之材料所製成。當具有撓性主體及低撓性塞領之淚管塞插設於淚小管中，該塞領停留於該淚點外部且該淚管塞之主體符合淚小管之形狀。此種淚管塞之貯藏器及主體較佳的是一體相連。亦即，較佳的是，此等淚管塞的貯藏器佔塞領以外之主體的全部。
在例示性實施例中，其中使用一撓性主體及塞領之一或二者，該撓性主體及撓性塞領可用下列材料製成，包括耐綸、聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)、聚丁烯對苯二甲酸酯(PBT)、聚乙烯、聚胺甲酸酯、聚矽氧、PTFE、PVDF，以及聚烯烴。由耐綸、PET、PBT、聚乙烯、PVDF或聚烯烴製成的淚管塞通常係使用擠壓加工、射出成形或熱壓成型而製成。以乳膠、聚胺甲酸酯、聚矽氧或PTFE為材料之淚管塞通常係利用溶液澆注法製成。
根據本發明，用於製造淚管塞的程序已為眾所周知。通常，該裝置係以射出成形、鑄塑、轉移成型等方式製作。藥物輸送核心零件包含聚合物、矽(晶圓)或玻璃且可用射出成形、壓縮成型、鑄塑、雷射加工、噴粉、蝕刻以及其他相關技術與一般材料移除方法而被製作。較佳地，該裝置製成後即於該貯藏器中填入至少一活性劑及/或該含活性劑材料。此外，一或多賦形劑可單獨或與該聚合物材料一同結合於該活性劑。
本發明裝置中所使用的活性劑之量將取決於所選擇的活性劑或藥劑、經由裝置而被傳送之所需劑量、所需釋放率、及該活性劑和含活性劑材料的熔點。較佳的是，所使用之活性劑的量為一治療有效量，意指足以達成所需治療、抑制或預防效果之量。通常，活性劑用量可為約0.05至約8,000微克。亦，代表性劑量或脈動間隔可包含從約1小時到約48小時，而且當裝置用來模擬通常可提供用於青光眼或乾眼之治療劑的輸送之時，最佳的是在24小時左右。視治療的性質而定，在此非窮舉的範圍之外的間隔為相當可能的，治療的性質可包括通常建議使用點眼劑的發炎、傳染、過敏或類似眼睛的疾病。
根據本發明的一些態樣，在實質上所有含活性劑材料已經被溶解或降解且活性劑係被釋放之後，貯藏器可被一材料而再填滿。例如，新的含活性劑材料，可與之前的聚合物材料相同或不同，並且可包含至少一種與之前的活性劑相同或不同的活性劑。一些用於特定應用之淚管塞較佳為在淚管塞仍插入淚小管中時，同時以一材料再次充填；而其他淚管塞則通常是先由淚小管中移除、加入一新材料，然後將該淚管塞重新插入淚小管中。
在該裝置係被活性劑填滿之後，淚管塞係藉由任何習知以及有效方法而被滅菌，包括環氧乙烷滅菌高壓蒸氣滅菌法、照射等等以及其等之組合。較佳的是，滅菌係經由伽瑪射線或經由環氧乙烷的使用而進行。
在此所述之裝置可被用於傳送各種用於治療、抑制和預防多種疾病以及失調之一或多者的活性劑。各裝置可被用於傳送至少一活性劑，且可被用於傳送不同種類之活性劑。例如，裝置可被用於傳送為治療、抑制和預防過敏當中的一者或多者之鹽酸氮卓斯汀(azelastine HCl)、富馬酸伊美斯汀(emadastine difumerate)、鹽酸依匹斯汀(epinastine HCl)、酮替芬美斯汀(ketotifen fumerate)、鹽酸左卡巴斯汀(levocabastine HCl)、鹽酸奧洛他錠(olopatadine HCl)、順丁烯二酸非尼臘明(pheniramine maleate)以及磷酸安他唑啉(antazoline phosphate)。裝置可被用於傳送肥大細胞穩定劑，例如，色甘酸鈉、洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)及吡嘧司特鉀(permirolast potassium)。
裝置可被用於傳送瞳孔放大劑及睫狀肌麻痺劑，其包括硫酸阿托品(atropine sulfate)、後馬托品(homatropine)、氫溴酸東莨菪鹼(scopolamine HBr)、鹽酸環戊通(cyclopentolate HCl)、托吡卡胺(tropicamide)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine HCl)。裝置可用來傳送眼用染劑，包括孟加拉玫紅、酸性綠、循血綠、鈣黃綠素以及螢光黃。
裝置可被用於傳送類固醇，其包括地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、氟米(fluoromethalone)、氟米醋酸(fluoromethalone acetate)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、羧孕酮(medrysone)、利美索龍(rimexolone)和氟輕鬆安奈德(fluocinolone acetonide)。裝置可用來傳送非固醇類抗炎劑，包括但不限於氟白普洛芬鈉、舒洛芬、待克菲鈉、三木甲胺克妥洛、環孢靈素、雷帕黴素甲氨蝶呤、壓彼迅錠以及溴隱亭。
裝置可被用於傳送抗感染劑，其包括妥布黴素(tobramycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、慶大霉素(gentamicin)，磺胺異【口+咢】唑啉酮(sulfisoxazolone diolamine)、乙醯磺胺鈉(sodium sulfacetamide)、萬古黴素(vancomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)、丁胺卡那黴素(amikacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、磺胺異【口+咢】唑二乙醇胺(sulfisoxazole diolamine)、四環素鈉磺胺(sodium sulfacetamide tetracycline)、多西環素(doxycycline)、雙氯青黴素(dicloxacillin)、頭孢氨芐(cephalexin)、阿莫西林/克拉維酸鉀(amoxicillin /clavulante)、頭三嗪(ceftriaxone)、頭孢克肟(cefixime)、紅黴素(erythromycin)、氧氟沙星(ofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、慶大霉素(gentamycin)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)以及乙胺嘧啶(pyrimethamine)。
裝置可用來傳送用於治療、抑制和預防青光眼之一或多者的藥劑，該等藥劑包括腎上腺素，例如：地匹福林(dipivefrin)；α-2腎上腺素受體(alpha-2 adrenergic receptors)，包括阿普可樂錠(aproclonidine)以及溴莫尼錠(brimonidine)；β受體阻滯劑，包括倍他洛爾(betaxolol)、卡替洛爾(carteolol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)以及噻嗎洛爾(timolol)；直接縮瞳劑(direct miotics)，例如：碳醯膽鹼(carbachol)以及毛果芸香鹼(pilocarpine)；膽鹼酯酶抑制(cholinesterase inhibitors)，包括毒扁豆鹼(physostigmine)以及依可酯(echothiophate)；碳酸酐酶抑制劑(carbonic anhydrase inhibitors)，例如：乙醯偶氮胺(acetazolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)以及甲醋唑胺(methazolamide)；前列腺素(prostaglandins)以及前列腺素醯胺(prostamides)，包括拉坦前列腺素(latanoprost)、百瑪前列素(bimatoprost)、舒壓坦(uravoprost)以及烏諾前列酮西多福韋(unoprostone cidofovir)。
裝置可被用於傳送抗病毒劑，包括福米韋生鈉(fomivirsen sodium)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、更昔洛威鈉(ganciclovir sodium)、鹽酸纈更昔洛威(valganciclovir HCl)、三氟哩啶(trifluridine)、阿昔洛韋(acyclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)。裝置可被用於傳送局部麻醉劑，包括鹽酸丁卡因(tetracaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)、鹽酸丙美卡因(proparacaine HCl)和螢光素鈉(fluorescein sodium)、鹽酸奧布卡因(benoxinate)和螢光素鈉(fluorescein sodium)及備能視(benoxnate)和鈣黃綠素二鈉(fluorexon disodium)。裝置可用來傳送抗真菌劑，包括氟康唑、氟胞嘧啶、兩性黴素B、伊曲康唑以及酮康唑。
裝置可被用於傳送止痛劑，包括乙醯胺苯酚(acetaminophen)和可待因(codeine)、二氫可待因酮(acetaminophen)和撲熱息錠(hydrocodone)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)和曲馬多(tramadol)。裝置可被用於傳送血管收縮劑，包括鹽酸麻黃素(ephedrine hydrochloride)、鹽酸萘甲唑林(naphazoline hydrochloride)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)，以及羥甲唑啉(oxymetazoline)。最後，裝置可用來傳送包括維生素A、D及E、黃體素、牛膽素、麩胱甘肽、玉米黃質、脂肪酸等等的維生素、抗氧化劑以及營養製劑。
由裝置所傳送之活性劑可被配製以含有賦形劑，該等賦形劑包括合成與天然聚合物，例如：聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA(聚丙烯酸)、羥甲織維素、甘油、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆、丙二醇、羥丙基瓜爾豆膠、甲基葡萄糖苷聚醚-20、羥丙基纖維素、山梨醇、葡萄糖、聚山梨醇酯、甘露糖醇、聚葡萄糖、改質多醣類和樹膠、磷脂以及磺基甜菜鹼。
在本發明另一例示性實施例中，淚管塞藥物輸送系統可產生一穩定及/或持續藥物輸送釋放速率，該穩定及/或持續藥物輸送釋放速率係藉由水穿透機制所驅動，該水穿透機制誘發使用無機水溶性滲透壓性物質之滲透壓控制機械位移，該無機水溶性滲透壓性物質，諸如，硫酸鎂、氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀或碳酸氫鈉以及其等之組合或混合物。
儘管所顯示與所描繪的被相信是最實用且最佳的實施例，但對熟悉此項技術者來說，仍可輕易思及偏離所描述且所顯示的特定設計與方法，且以不脫離本發明的精神與範疇之方式加以運用。本發明並不被限制於特定構造所描繪與所說明的，而是應該被構成以符合可落在所附申請專利範圍之範疇內所有改良。
30‧‧‧第二端
40‧‧‧腔穴
50‧‧‧第一端
65‧‧‧內表面
75‧‧‧藥物不滲透的外殼
100‧‧‧淚管嵌入件
200‧‧‧藥物遞輸核心
210‧‧‧進入口
221‧‧‧閥
220‧‧‧出口
250‧‧‧引擎
260‧‧‧藥物貯藏器
310‧‧‧蓋板
320‧‧‧膨脹室
325‧‧‧膨脹隔室
330‧‧‧膜層
335‧‧‧膨脹溝縫
340‧‧‧可撓性膜
360‧‧‧可撓性膜
380‧‧‧藥物室
390‧‧‧蓋
410‧‧‧藥物通道
420‧‧‧藥物貯藏器
430‧‧‧定時器通道
435‧‧‧定時器材料
440‧‧‧可膨脹材料
450‧‧‧流體通口
從以下的本發明較佳實施例之詳細說明中，並配合附圖所示，將更清楚明白本發明之前述及其他特徵與優勢。
圖1A說明一根據本發明的例示性淚管塞，該淚管塞具有安置在一腔穴內的一核心嵌入物，該腔穴在淚管塞之內。
圖1B係一側視圖，其以局部剖面顯示圖1的說明性淚管塞。
圖2顯示根據本發明被組構以用於插入淚管塞中之藥物輸送核心的一例示性實施例。
圖3A以及3B說明一藥物輸送核心的例示性實施例，該藥物輸送核心係被分成其兩個主要組件。
圖4顯示本發明的一例示性實施例，其中藥物輸送核心含有以展開圖顯示的一膨脹板。
圖5以剖面圖顯示本發明的一例示性實施例，其顯示具有一膨脹板以及一藥物室之藥物輸送核心的一部分。
圖6顯示一例示性實施例，其中藥物輸送核心含有以展開圖顯示的一藥物室。
圖7為藥物輸送核心的剖視圖之說明性繪圖，正如其可能在根據本發明的使用期間所呈現。
200‧‧‧藥物遞輸核心
210‧‧‧進入口
220‧‧‧出口

权利要求:
Claims (14)
[1] 一種淚管嵌入件，其包含：一主體，其具有一第一端及一第二端；一延伸於該兩端之間的表面；一腔穴，位於該主體內；以及一藥物核心嵌入件，其係被組構以用於插入該淚管嵌入件的該腔穴中，其中該藥物核心嵌入件包含一膨脹板以及一藥物室；該膨脹板包含一定時器通道以及多個膨脹室；該藥物室包含一藥物通道以及多個不連續且含活性劑的內含劑量之治療劑，該藥物通道係與一流體出口成流體相通，該多個不連續且含活性劑的內含劑量之治療劑係與該藥物通道成流體相通。
[2] 如申請專利範圍第1項之淚管嵌入件，進一步包含在該定時器通道內的一定時器材料，其中該定時器材料以一已知速率溶解於淚液中。
[3] 如申請專利範圍第2項之淚管嵌入件，其進一步包含多個流體通口，各個流體通口允許在該定時器通道與該等多個膨脹室之一或多個之間形成流體相通。
[4] 如申請專利範圍第3項之淚管嵌入件，其進一步包含一可撓性膜將該膨脹室與該藥物室分隔。
[5] 如申請專利範圍第4項之淚管嵌入件，其中該藥物室中所包括的多個不連續且含活性劑的內含劑量之治療劑以及多個膨脹室係被對準，以允許在該膨脹室中的材料擴展至該等多個不連續且含活性劑的內含劑量之治療劑的一或多者所佔有的空間之中。
[6] 如申請專利範圍第5項之淚管嵌入件，其進一步包含在該定時器通道中之一定時器材料。
[7] 如申請專利範圍第6項之淚管嵌入件，其中該定時器材料包含一酸與碳酸鹽的乾混合物。
[8] 如申請專利範圍第7項之淚管嵌入件，其中該酸與碳酸鹽的乾混合物包含碳酸氫鈉以及檸檬酸。
[9] 如申請專利範圍第8項之淚管嵌入件，其中該治療劑包含以下一或多者：腎上腺素、地匹福林；α-2腎上腺素受體、阿普可樂錠、溴莫尼錠；β受體阻滯劑、倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾以及噻嗎洛爾；直接縮瞳劑、碳醯膽鹼以及毛果芸香鹼；膽鹼酯酶抑制劑、毒扁豆鹼、依可酯；碳酸酐酶抑制劑、乙醯偶氮胺、布林佐胺、多佐胺、甲醋唑胺；前列腺素、前列腺素醯胺、拉坦前列腺素、百瑪前列素、舒壓坦以及烏諾前列酮西多福韋。
[10] 一種用於一淚管塞的藥物核心嵌入件，包含：一膨脹板，其具有一或多個定時器通道、多個膨脹室、以及一流體進入口，以允許在該等定時器通道與該膨脹板外部之間的流體相通，該等多個膨脹室係經由多個將該等膨脹室與該等定時器通道連接的流體通口而與該等定時器通道形成流體相通；一藥物板，其包含多個不連續藥物隔室、單一或多個藥物通道、以及一流體通道，該單一或多個藥物通道係與該等多個不連續藥物隔室成流體相通，該流體通道係與各個該等多個不連續藥物隔室和該藥物板外部形成流體相通；以及一可撓性膜，其將該藥物板與該膨脹板分隔，其中該等膨脹室以及多個不連續藥物隔室係被對準，以允許在該等膨脹室與該等不連續藥物隔室之間的相互作用。
[11] 如申請專利範圍第10項之藥物核心嵌入件，其進一步包含在該定時器通道中之一定時器材料。
[12] 如申請專利範圍第11項之藥物核心嵌入件，其中該膨脹材料包含一酸與碳酸鹽的乾混合物。
[13] 如申請專利範圍第12項之藥物核心嵌入件，其中該酸與碳酸鹽的乾混合物包含碳酸氫鈉以及檸檬酸。
[14] 如申請專利範圍第13項之藥物核心嵌入件，其中該治療劑包含以下一或多者：腎上腺素、地匹福林；α-2腎上腺素受體、阿普可樂錠、溴莫尼錠；β受體阻滯劑、倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾以及噻嗎洛爾；直接縮瞳劑、碳醯膽鹼以及毛果芸香鹼；膽鹼酯酶抑制劑、毒扁豆鹼、依可酯；碳酸酐酶抑制劑、乙醯偶氮胺、布林佐胺、多佐胺、甲醋唑胺；前列腺素、前列腺素醯胺、拉坦前列腺素、百瑪前列素、舒壓坦以及烏諾前列酮西多福韋。

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